A zaczęło się od tego, że..
dwie watahy pod komendą demonicznych panów - Diabla, Mefista i Baala, wyruszyły przez świat Sanktuarium w brutalnym motłochu, napełnieni nienawiścią do ludzkości. Ci, którzy pamiętają poprzednie starcie z demonicznymi siłami, ich pamięć nie odeszła.
Kiedy Deckard Cain powrócił do Katedry Tristram szukając wskazówek do pokonania starożytnego zła, ognisty podmuch zagłady, uderzył w miejsce, gdzie Diablo po raz pierwszy wyszedł na świat. Ogień z nieba na nowo przyzywa starożytnych władców Piekieł wzywając na nowo bohaterów Sanktuarium by bronili ich śmiertelnego Świata przed Panami Płonących Piekieł.. po raz kolejny.